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赖氨酸缺陷蛋白激酶

内容:WNK赖氨酸缺陷蛋白激酶1是一个研究课题。betway亚洲在整个生命周期中,该主题共发表了87篇论文,被引用11551次。
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8月10日2001 - 科学
TL;博士:两种基因导致假醛固酮增多症II型,一种孟德尔特征,以高血压、肾盐重吸收增加和K+和H+排泄受损为特征。
文摘:高血压是一个主要的公共健康问题,其原因基本不明。在这里,我们发现了两个导致II型假醛固酮增多症的基因,这是一种孟德尔特征,以高血压、肾盐重吸收增加和K+和H+排泄受损为特征。这两个基因都编码丝氨酸-苏氨酸激酶WNK家族的成员。WNK1的致病突变是大量内含子缺失,增加WNK1的表达。WNK4中的突变是错误的,它们聚集在编码蛋白的一个短的、高度保守的片段中。这两种蛋白质都定位于肾元的远端,这是一个参与盐、K+和pH平衡的肾段。WNK1是细胞质的,而WNK4则局限于紧密连接。WNK激酶及其相关信号通路可能为抗高血压药物的开发提供新的靶点。

1281年引用


期刊文章 DOI
TL;博士:提示WNK亚型作为蛋白激酶,通过磷酸化SPAK和OSR1的t环,激活这些酶,导致它们的激活。
文摘:编码WNK1[无K(赖氨酸)蛋白激酶-1]和相关蛋白激酶WNK4的人类基因突变是戈登高血压综合征的原因。WNK异构体调节细胞过程的分子机制尚不清楚。我们从大鼠睾丸提取物中免疫沉淀WNK1,发现它与STE20家族中一种被称为“STE20/ sps1相关脯氨酸/丙氨酸富激酶”(SPAK)的蛋白激酶特异性相关。我们证明了WNK1和WNK4都与SPAK以及一个密切相关的激酶相互作用,称为“氧化应激反应激酶-1”(OSR1)。野生型(wt)但不具有催化活性的WNK1和WNK4对SPAK和OSR1的磷酸化程度比之前使用的其他底物(如髓鞘碱性蛋白和claudin-4)要大得多。WNK1或WNK4的磷酸化显著增加了SPAK和OSR1的活性。磷酸肽图谱研究表明,WNK1磷酸化了激酶不活跃的SPAK和OSR1的t环上的一个等价残基(SPAK的Thr233, OSR1的Thr185)和一个位于c端非催化区域的丝氨酸残基(SPAK的Ser373, OSR1的Ser325)。Thr185突变为丙氨酸阻止了WNK1对OSR1的激活,而Thr185突变为谷氨酸(模拟磷酸化)使OSR1的基础活性增加了20倍以上,并阻止了WNK1的进一步激活。OSR1中Ser325突变为丙氨酸或谷氨酸并不影响OSR1的基础活性或其被WNK1激活的能力。这些发现表明,WNK亚型作为蛋白质激酶,通过磷酸化SPAK和OSR1的t环,激活这些酶,导致它们的激活。 Our analysis also describes the first facile assay that can be employed to quantitatively assess WNK1 and WNK4 activity.

421引用


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TL;博士:结果发现WNK激酶是一种以前未被认识的远端肾单位的钠调节通路,它可能有助于正常和病理性血压内稳态。
文摘:假低醛固酮增多症II型(phai)是一种常染色体显性遗传病,合并高钾血症和高血压。WNK激酶家族的两个成员WNK1和WNK4的突变导致了这种疾病。WNK1突变被认为会增加WNK1的表达;WNK4突变的影响尚不清楚。phai的临床表型与Gitelman综合征相反,Gitelman综合征是一种由噻嗪类敏感的Na-Cl共转运体功能障碍引起的疾病。我们验证了WNK激酶调节哺乳动物噻嗪敏感的Na-Cl共转运体(NCC)的假说。克隆小鼠WNK4并在有或无NCC的爪蟾卵母细胞中表达。与WNK4共表达可抑制NCC活性达85%以上。这种效应不是由于NCC合成或加工过程中的缺陷,而是与质膜上NCC丰度降低85%有关。与WNK4不同,WNK1不直接影响NCC活性。 WNK1, however, completely prevented WNK4 inhibition of NCC. Some WNK4 mutations that cause PHAII retained NCC-inhibiting activity, but the Q562E WNK4 demonstrated diminished activity, suggesting that some PHAII mutations lead to loss of NCC inhibition. Gain-of-function WNK1 mutations would be expected to inhibit WNK4 activity, thereby activating NCC, contributing to the PHAII phenotype. Together, these results identify WNK kinases as a previously unrecognized sodium regulatory pathway of the distal nephron. This pathway likely contributes to normal and pathological blood pressure homeostasis.

408引用


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12月30日2005 - 生物化学杂志
文摘:在一些II型假醛固酮增多症引起的高钾血症和高血压患者中发现了WNK1和WNK4基因突变。II型假低醛固酮增多症的病理生理学线索是其对噻嗪利尿剂的显著治疗反应,这是已知的阻断氯化钠共转运体(NCC)。尽管这表明WNK1在高血压中的作用,但其确切的分子机制在很大程度上尚不清楚。在这里,我们发现WNK1磷酸化并调节ste20相关激酶、ste20相关富脯氨酸丙氨酸激酶(SPAK)和氧化应激反应1 (OSR1)。观察到WNK1磷酸化位于SPAK和OSR1激酶结构域外的进化保守丝氨酸残基,OSR1丝氨酸残基突变导致OSR1激酶活性增强。此外,低张应力被证明可以激活SPAK和OSR1,并诱导保守的OSR1丝氨酸残基磷酸化,这表明WNK1可能是SPAK和OSR1激酶的激活剂。此外,研究发现SPAK和OSR1可以直接磷酸化阳离子-氯离子耦合共转运体(NKCC1、NKCC2和NCC)的n端调控区。细胞内低渗应激可诱导NCC磷酸化。这些结果表明,WNK1和SPAK/OSR1介导了向转运蛋白传递的低渗应激信号通路,可能为研究WNK1调控离子平衡的机制提供了思路。

382引用


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TL;博士:研究表明,WNK4负向调控NCCT的表面表达,并暗示这种调控在遗传性高血压的分子发病机制中缺失。
文摘:丝氨酸-苏氨酸激酶WNK1和WNK4[关键催化残基上没有赖氨酸(K)]的突变导致假低醛固酮增多症II型(phai),这是一种孟德尔病,以高血压、高钾血症、高氯血症和代谢性酸中毒为特征。尽管WNK信号级联的调控因子和靶点尚不清楚,但这两种激酶都在远端肾元中表达。phai表型的Cl -依赖性,它们对噻嗪利尿剂的敏感性,以及观察到它们构成了由噻嗪敏感的Na-Cl共转运体(NCCT)功能突变丢失导致的表型的“镜像”,这表明phai可能是由于WNK信号改变导致的NCCT活性增加所致。为了解决这一可能性,我们测量了ncct介导的Na+内流和膜表达,在野生型和突变WNK4存在下,通过异体表达在爪鼠卵母细胞中。野生型WNK4通过降低共转运蛋白的膜表达来抑制ncct介导的na内流(22na内流减少50%,P < 1 × 10−9,表面表达减少75%,P < 1 × 10−14)。这种抑制依赖于WNK4激酶的活性,因为破坏激酶功能的错义突变阻止了这种作用。phai引起的错义突变,远离激酶结构域,也阻止了NCCT活性的抑制,为该疾病的病理生理学提供了洞察。在HEK 293T细胞中表达时,WNK4和NCCT的羧基端共免疫沉淀表明了这种作用的特异性。总之,这些发现表明WNK4负向调控NCCT的表面表达,并暗示这种调控在遗传性高血压的分子发病机制中缺失。

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