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文摘:转移性DNA错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定性高(MSI-H)结直肠癌在常规化疗治疗后预后较差，并表现出高水平的肿瘤新抗原、肿瘤浸润淋巴细胞和检查点调节因子。所有这些特征都与其他肿瘤类型对PD-1阻断的反应有关。因此，我们旨在研究PD-1免疫检查点抑制剂nivolumab在dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者中的应用。在这项正在进行的多中心、开放标签的2期试验中，我们从8个国家(澳大利亚、比利时、加拿大、法国、爱尔兰、意大利、西班牙和美国)的31个地点(学术中心和医院)招募了经组织学证实为复发性或转移性结直肠癌的成年人(年龄≥18岁)，局部评估为dMMR/MSI-H。符合条件的患者在接受氟嘧啶和奥沙利铂或伊立替康等至少一种治疗方案时或之后出现进展，或不耐受。患者每2周给予3mg /kg尼伏单抗，直至疾病进展、死亡、不可接受的毒性反应或退出研究。主要终点是根据实体瘤疗效评价标准(1.1版)，研究人员评估的客观疗效。所有接受至少一剂研究药物的患者都被纳入所有分析。该试验在ClinicalTrials.gov上注册，编号NCT02060188。在2014年3月12日至2016年3月16日期间入组的74例患者中，40例(54%)之前接受过三次或三次以上的治疗。 At a median follow-up of 12·0 months (IQR 8·6–18·0), 23 (31·1%, 95% CI 20·8–42·9) of 74 patients achieved an investigator-assessed objective response and 51 (69%, 57–79) patients had disease control for 12 weeks or longer. Median duration of response was not yet reached; all responders were alive, and eight had responses lasting 12 months or longer (Kaplan-Meier 12-month estimate 86%, 95% CI 62–95). The most common grade 3 or 4 drug-related adverse events were increased concentrations of lipase (six [8%]) and amylase (two [3%]). 23 (31%) patients died during the study; none of these deaths were deemed to be treatment related by the investigator. Interpretation Nivolumab provided durable responses and disease control in pre-treated patients with dMMR/MSI-H metastatic colorectal cancer, and could be a new treatment option for these patients. Funding Bristol-Myers Squibb.

文摘:一组不寻常的癌症，这里称为核蛋白在睾丸(坚果)中线癌(NMC)，其特征是易位涉及坚果，一个在染色体15上的新基因。在大约2/3的病例中，NUT与19号染色体上的BRD4融合。使用候选基因方法，我们发现了两个nmc，它们具有新的重排，导致9号染色体上的NUT与BRD3融合。BRD3-NUT融合基因编码的蛋白由两个串联染色质结合bromodomain、一个外端结构域、一个两部分核定位序列和几乎整个NUT组成，与BRD4-NUT高度同源。NUT的功能尚不清楚，但在这里我们发现NUT包含核定位和输出序列，通过leptomycin敏感途径促进核-细胞质穿梭。相比之下，BRD3-NUT和BRD4-NUT是严格的核，这意味着BRD部分通过与染色质的相互作用将NUT保留在细胞核中。与这一思路一致，FRAP研究表明，BRD4、BRD4-NUT和BRD3-NUT的横向核扩散速率明显低于NUT。为了研究BRD-NUT融合蛋白在NMCs中的功能作用，我们研究了sirna诱导的BRD3-NUT和BRD4-NUT退出的影响。沉默这些蛋白在NMC细胞系导致鳞状分化和细胞周期停滞。总之，这些数据表明BRD-NUT融合蛋白通过与染色质结合和干扰上皮分化来促进癌变。